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精准医学时代的SPECT显像探针:挑战与机遇
中华核医学与分子影像杂志, 2017,37(01): 2-4. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-2848.2017.01.002
摘要
引用本文: 刘昭飞, 杨志, 王凡. 精准医学时代的SPECT显像探针:挑战与机遇 [J]. 中华核医学与分子影像杂志,2017,37( 1 ): 2-4. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-2848.2017.01.002
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在当今"精准医学"和"个体化医疗"时代,分子影像在疾病尤其是肿瘤的早期精确诊断和分期、指导治疗方案制定、疗效预测和评价等方面发挥着越来越重要的作用[1]。核医学分子影像依赖于先进的影像学设备,更重要的是依赖于新型放射性分子探针的研制和应用[2]。生物医学基础研究取得的成果为核医学分子影像探针的研究打下了坚实的基础,我们亟需将基础研究中新发现的疾病关键分子、特异性靶点和选择性靶向分子的理论应用到新型放射性分子探针的研制上,通过分子影像学这一桥梁,加快临床转化,并最终服务于患者。

21世纪前,SPECT显像占据着核医学显像的主导地位。2000年后,PET技术迅速发展,这一方面得益于仪器对探针的探测灵敏度(PET,10-11~10-12 mol/L;SPECT,10-10~10-11 mol/L)和空间分辨率(PET:5~7 mm;SPECT:8~10 mm)[3]的显著提高,另一个重要原因是PET显像探针18F-FDG的临床广泛应用。但18F-FDG为非特异性显像探针,鉴别肿瘤和炎性病变存在一定困难;18F-FDG对糖代谢缓慢的肿瘤检测灵敏度低;18F-FDG PET检查费用也相对昂贵。SPECT显像设备数量远多于PET,但SPECT在肿瘤核医学研究和应用中发展缓慢,关键是缺少可广泛应用的放射性分子探针。相对于PET,SPECT核素半衰期相对较长、核素标记探针制备简便;尤其是99Tcm可通过99Mo-99Tcm发生器获得,且99Tcm标记探针可经药盒化制备,易于临床普及使用。随着新一代SPECT/CT仪的发展,SPECT核素显像的灵敏度和分辨率都得到明显改善和提高,因此SPECT仍有着广阔的发展空间。

本期的《中华核医学与分子影像杂志》重点号刊发了5篇国内研究团队关于新型SPECT分子探针的研究论文。从核素分类上,3篇是99Tcm标记探针,2篇是111In标记探针;从探针靶向分子类型分类,1篇为抗体类探针,2篇为多肽类探针,另外2篇为其他小分子类探针。

近年,放射性核素标记肿瘤特异性抗体进行核医学显像(即免疫PET和免疫SPECT)重新进入人们的视线。免疫PET和免疫SPECT是将PET和SPECT的高灵敏度和可在体定量分析的特性与抗体的高肿瘤选择性相结合的技术。放射性标记的抗体分子能够特异性结合肿瘤特定靶点(抗原),利用PET或SPECT可动态、定量、在体观察靶分子的表达变化。抗体较多肽具有显著的肿瘤特异性和体内稳定性,因此肿瘤绝对摄取高。目前多种用于肿瘤免疫治疗的特异性抗体已上市,其体内安全性有保障。通过对已上市的抗体进行放射性核素标记,可实现快速的临床转化。朱华等[4]采用双功能螯合剂DTPA偶联抗VEGF全人源化抗体贝伐单克隆抗体(avastin)后,通过111In标记制备了VEGF特异性免疫SPECT显像探针,并在荷瘤小鼠模型中证实了该探针的体内肿瘤靶向性,为进一步的SPECT显像研究及潜在的临床应用奠定了基础。由于VEGF在多种肿瘤呈高表达,且与肿瘤血管生成密切相关,该探针在肿瘤显像诊断和抗血管治疗药物的疗效监测方面具有良好的临床应用前景。

肿瘤靶向放射性分子探针不但需要有高的肿瘤摄取,还需要低的本底,即最优的靶/非靶比值。相对于抗体等大分子,多肽分子具有相对分子质量小(往往小于5×103)、制备简单、体内清除快、组织穿透性强、低免疫原性等特点,使其成为制备肿瘤靶向放射性分子探针的热点靶向分子之一。对于筛选新型肿瘤靶向多肽分子,噬菌体展示是一种传统、有效的方法。李艳丽等[5]以HYNIC为双功能螯合剂,制备了99Tcm标记、通过噬菌体展示技术[6]筛选的肝细胞肝癌特异性显像探针99Tcm-HYNIC-SP94。该探针在细胞水平显示了良好的肿瘤细胞饱和结合特性,在体内呈现出良好的肿瘤显像特异性。FR是一种在多种肿瘤呈现高表达的细胞表面受体,以FR为靶点,于倩等[7]制备了99Tcm标记的FA衍生物(FA-NHHN) SPECT分子探针,在荷瘤小鼠模型中证实了该探针的肿瘤SPECT显像特异性。多肽尤其是线性多肽往往在体内的稳定性较差,且与肿瘤靶点的结合亲和力通常远低于抗体分子,从而导致多肽类分子探针相对较低的肿瘤摄取。对多肽分子探针进一步的优化(如环化、多聚化、聚乙二醇修饰等)或许会改善其体内药代动力学特性和增加肿瘤摄取,从而更有利于肿瘤的特异性显像诊断。

在其他小分子SPECT显像探针方面,李立强等[8]采用111In标记了4种TPP阳离子类似物,利用肿瘤细胞线粒体的负电性,实现对肿瘤的特异性显像。通过对放射性标记物的体内外评价,证实其中111In-DO3A-xy-mTPP较其他3种标记物具有更好的生物学性质,若能进一步优化以降低探针的肌肉和肝脏摄取,将有望成为新型的肿瘤阳离子SPECT显像探针。梅雷等[9]设计构建了4个带有不同长度侧链的MAG3偶联的2-硝基咪唑化合物,并对其进行99Tcm标记制备肿瘤乏氧显像探针。体内生物分布实验证实,链长对2-硝基咪唑乏氧SPECT显像探针肿瘤摄取和肿瘤/非肿瘤比值有影响。如能够进一步改造和优化探针结构,或许会获得具有更理想肿瘤乏氧显像效果的SPECT探针。

本期重点号刊发的5篇SPECT分子探针相关的研究论文基本包含了最常见的肿瘤靶向探针类型(抗体、多肽、小分子)。研制的探针均在体外表现出良好的稳定性,在皮下荷瘤小鼠模型中呈现出较好的肿瘤显像特性。相信如果能够在更加模拟临床的动物模型(如原位肿瘤模型、原发肿瘤模型、转基因动物模型等)中充分验证其肿瘤靶向特性和安全性,经过改良优化,将会进一步有助于其临床转化。当然,放射性分子探针的研究不能仅停留在对肿瘤显像诊断上,如何实现对肿瘤治疗的可视化指导和监控以有助于实现"精准"治疗更为重要。

在越来越强调"早"、"精"和"准"的时代,高灵敏的PET及PET/CT、PET/MR显像将会发挥越来越重要的作用。相对而言,如果能够在新型分子探针方面有所突破,结合SPECT/CT显像的优势(如双或多核素标记以实现多元或多参数显像等),相信SPECT也会在精准医学时代的肿瘤分子影像领域占有一席之地。中华医学会核医学分会正在推广"一县一科"行动计划,主要目标之一是保证县级医院有1台SPECT仪,提高基层的核医学医疗服务水平,符合政府提出的提高百姓基本医疗保障的战略部署。核医学分会的发展目标是3 000台SPECT仪和500台PET/CT仪,随着新一代SPECT显像分子探针的研制成功和临床应用,中国核医学将进入新的发展时代,在国际核医学领域展示其重要地位。

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