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放射性核素肝胆显像2014
中华核医学与分子影像杂志, 2017,37(07): 434-442. DOI: 10.2967/jnumed.113.131490
摘要

近40年来,使用99Tcm标记肝胆显像剂的放射性核素肝胆显像一直是一种重要且有效的临床诊断手段。但其适应证、检查方法和读片标准已有所变化。该文介绍目前最新的检查方法、诊断标准和临床适应证,包括急性胆囊炎、慢性无结石性胆囊疾病、高位和不全胆道梗阻和胆囊切除术后疼痛综合征、Oddi括约肌功能障碍和胆道闭锁,同时重点介绍介入试验药物的应用。

引用本文: 吕沐天, 李雪娜, 李亚明, 等.  放射性核素肝胆显像2014 [J]. 中华核医学与分子影像杂志,2017,37( 7 ): 434-442. DOI: 10.2967/jnumed.113.131490
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近40年,99Tcm放射性核素肝胆显像一直应用于临床中,其优势在于可以提供病理生理方面的诊断信息,而不仅仅是解剖方面的。

123I和123I-玫瑰红是最早用于放射性核素肝胆显像的显像剂,然而图像质量相对较差(图1)。99Tcm标记的肝胆放射性药物于20世纪80年代初开始广泛应用。

图1
123I-玫瑰红肝胆显像(左)和99Tcm-HIDA肝胆显像(右)
图1
123I-玫瑰红肝胆显像(左)和99Tcm-HIDA肝胆显像(右)

99Tcm-二甲基乙酰替苯胺亚氨基二乙酸(HIDA)的发现是个偶然。在研究心脏显像放射性药物的过程中发现,99Tcm标记的利多卡因对于心脏显像来说并不合适,但其会经肝胆系统排泄。经过化学修饰后,99Tcm-HIDA显像剂就诞生了。Loberg等[1]于1976年对此进行了报道,其结构是2个利多卡因的类似物经亚氨二乙酸(iminodiacetic acid, IDA)与99Tcm螯合而成(图2)。HIDA一直作为肝胆核素显像的常用显像剂被广泛应用。

图2
99Tcm-HIDA的化学结构:利多卡因(A)和99Tcm-甲溴菲宁(mebrofenin;B)。2个利多卡因类似物通过IDA螯合于99Tcm
图2
99Tcm-HIDA的化学结构:利多卡因(A)和99Tcm-甲溴菲宁(mebrofenin;B)。2个利多卡因类似物通过IDA螯合于99Tcm

通过修饰利多卡因类似物的苯环可以得到一系列的肝脏摄取和清除速率不同的显像剂(PIPIDA、BIDA、EIDA、DIDA、DISIDA等)。99Tcm-HIDA最早于1982年被美国食品药品监督局(Food and Drug Administration, FDA)批准应用于临床。二甲基IDA(利多菲宁)的出现是一个重要的进展,但当患者的血清胆红素水平高于5.0 mg/dl时,图像质量和诊断效能均不理想,所以已经不再使用。

1986年FDA批准了99Tcm标记的地索菲宁(二异丙基IDA),其可以在血清胆红素水平在25~30 mg/dl的情况下提供符合诊断要求的图像。1993年99Tcm标记的甲溴菲宁(三甲基溴IDA)被批准,较地索菲宁具有更高的肝脏摄取率(98%和89%)和更快的胆汁清除率(19 min和17 min)。

静脉注射后,99Tcm-HIDA在血液中能与血清白蛋白结合形成复合物而被运输。该复合物可在肝脏的窦周间隙解离并通过受体介导的内吞作用被肝细胞摄取,摄取机制类似于胆盐、游离脂肪酸和胆红素。该复合物的代谢途径与胆红素相同,不同的是其以原型形式分泌入胆道中,不经过葡萄糖醛酸等的结合作用。

本文将着重介绍目前临床实践中肝胆显像的常规用途和最新进展。由于受篇幅所限,不能将所有放射性核素肝胆显像的临床适应证(如急性胆囊炎、慢性胆囊炎、急性胆道梗阻、不完全性胆道梗阻、Oddi括约肌功能障碍、胆道闭锁、胆汁漏、胆管支架效果评价、胃肠胆汁反流、胆汁引流的并发症、肝移植并发症、肝肿瘤鉴别诊断和肝部分切除后的残留肝功能预测等)一一陈述。

一、急性胆囊炎

急性胆囊炎是肝胆核素显像的最常用适应证。患者的症状表现为急性右上腹绞痛,可以持续数小时或数天。除了低热和轻微的白细胞升高,其他实验室检查(包括肝功能)通常正常。部分患者的血清胆红素升高是由于结石嵌入胆囊和胆管中,或者更不常见的是由于胆囊管结石压迫邻近的肝管或胆总管(Mirizzi综合征)。

急性胆囊炎会发生一系列的病理生理反应。通常是结石引起的胆囊管受阻。胆囊黏膜水肿后中性粒细胞浸润,接着黏膜发生溃疡、出血和坏死,如果未予治疗,最终会发生穿孔、坏疽和脓肿[2]

1.超声检查。超声检查通常是疑似肝胆疾病的首选检查方法。该方法随时能够进行且没有电离辐射,除了急性胆囊炎外还可以探查多种腹腔疾病,包括胆道梗阻、胰腺炎和肿瘤。

急性胆囊炎的超声表现通常是非特异性的,是继发于病理表现的影像。在大多数急性胆囊炎患者中可以发现胆结石,然而,因为胆石症在人群中常见,而且大多数患者终身是无症状的,故胆结石的存在没有诊断意义,但其存在与否能够帮助确定该疾病是否是胆道系统来源。

声像图所见的胆囊壁增厚、扩张、胆囊周围积液和泥沙样改变都是非特异性的。水肿造成的壁内透声性和声像的墨菲征更具特异性,但是前者灵敏度较低,后者由于存在人为主观因素,会影响可信性。上述这些表现越多,诊断为急性胆囊炎的可能性越大[3]。然而超声用于诊断急性胆囊炎的标准是多样的。

2.放射性核素肝胆显像和超声的准确性。在阅读目前发表的关于肝胆核素显像和超声诊断急性胆囊炎的准确性的文章时发现,各研究所采用的组织病理学标准有所不同[4]。急性胆囊炎的严格诊断标准需有白细胞浸润和出血性坏死的佐证,更宽泛的标准可以包含水肿。在研究单一影像手段时这种诊断标准的不一致是主要问题。在判断某一检查的准确性时,只有在同一人群范围内,使用同一个组织病理学标准,直接比较2个或更多影像方法得出的结论才最可靠。

尽管一些研究报道了超声在诊断急性胆囊炎中的高准确性,但是只有少数研究同时比较了超声和肝胆显像的准确性。在直接对2种影像学方法进行比较的7个研究中,有6个提示肝胆显像的准确性高于超声(表1)[5,6,7,8,9,10,11]。CT和MRI在探查可疑并发症时更有作用。

表1

超声和胆道显像诊断急性胆囊炎的准确性:直接对比研究

表1

超声和胆道显像诊断急性胆囊炎的准确性:直接对比研究

参考文献发表年份患者例数胆道显像(%)超声(%)
灵敏度特异性灵敏度特异性
Stadalnik[5]1978120871007093
Zeman[11]198120098816782
Worthen[8]19811139510076100
Ralls[10]19825986848690
Freitas[6]198219598908160
Samuels[7]198319497939764
Chatziioannou[9]200010792894089

放射性核素肝胆显像可以反映急性胆囊炎潜在的病理生理改变:胆囊管阻塞,99Tcm-HIDA会因此无法进入胆囊。在90%以上的患者中,结石是阻塞的原因,然而由于结石的形态较小,以及在囊胆管中存在声像问题,在解剖影像中很少被发现。

3.患者准备。患者在注射99Tcm-HIDA前3~4 h禁食。这段时间可以使摄入的食物通过近段小肠,由脂肪刺激内源性的促胆囊收缩素释放,使胆囊收缩并随后松弛。询问患者最近一次的进食时间和进食内容,餐中脂肪含量大于10 g可以促使胆囊收缩和排空。

患者禁食24 h以上不会引起胆囊收缩,且很有可能在胆囊内聚集了粘滞的胶状胆汁,这会阻碍显像剂进入胆囊进而造成检查的假阳性。对于此类患者,为了使胆囊达到理想的收缩,当注射时长超过60 min时,给予Sincalide(Kinevac; Bracco) 0.02 mg/kg以排空胆囊,药物剂量与后文描述的最佳胆囊收缩剂量相一致。然而一些慢性胆囊炎患者的胆囊收缩功能较差,对于Sincalide的刺激反应较差,会造成检查的假阳性。99Tcm-HIDA应该在至少30 min后注射,以便留出足够的时间使胆囊松弛。

4.核素显像操作规程。放射性核素肝胆显像有规范的操作规程[12]。首先是60 s的血流相(1~3 s/帧)。其诊断价值并不高,然而在严重的急性胆囊炎和其他原因(如腹内感染和血管肿瘤)造成的腹痛患者会出现胆囊窝区的血流增高。血流相之后是连续59 min(1 min/帧)的动态显像。

在肝脏功能和胆道清除较好的情况下,持续至4 h[13]延迟显像胆囊不显影,或吗啡注射后30 min胆囊不显影[14],可以诊断为急性胆囊炎。

显像剂由胆道向肠道的转运正常,胆囊1 h后才显影通常是慢性胆囊炎的表现[15]。在显像的第1小时内,小肠显影早于胆囊显影也提示慢性胆囊炎[16]。胆囊显影延迟是因为显像剂在进入胆囊管时存在功能性阻滞,通常是由于胆囊内粘滞的浓缩胆汁、胆结石、慢性黏膜增厚和纤维化等原因。对于上述原因引起的胆囊显影延迟,若在核素显像前给予胆囊收缩素,胆囊会于第1小时内显影[17]。胆肠通过时间延长而胆囊显影时间正常也是慢性胆囊炎的表现[18]

诊断急性胆囊炎时,造成放射性核素肝胆显像出现假阳性的最常见原因是慢性胆囊炎。因此,进行该检查的人群中慢性胆囊炎的患病率会对该项检查的特异性造成影响。然而大多数慢性胆囊炎患者的胆囊会在1 h内显影。

在确诊急性胆囊炎时,应用硫酸吗啡被认为优于延迟显像,因为该药物不但能缩短检查时间还可以减少因肝脏对99Tcm-甲溴菲宁(mebrofenin)的清除率较快所带来的问题[19]。如果肝脏的清除功能较好,可在吗啡注射的同时加注74~111 MBq(2~3 mCi)的99Tcm-甲溴菲宁。尽管这个方法有一定的帮助,但并没有被视作延迟显像的标准替代方法。注射硫酸吗啡的方法至少和延迟显像一样准确或较之更加准确[20]

低于镇痛剂量的硫酸吗啡可以收缩Oddi括约肌并增加胆道内的压力,使胆汁流优先流向胆囊管。硫酸吗啡的剂量为0.04 mg/kg[20]。由于幽门括约肌的松弛,通常能看到胃肠道的反流。理论上讲,在没有硫酸吗啡的情况下可以使用左啡诺或哌替啶(Demerol; Abbott Laboratories),但是有关其诊断准确性方面的报道[21]较少。

硫酸吗啡通常在注射99Tcm-HIDA后60 min给药。曾经有过30 min给药的成功病例,但是此种方法不利于鉴别急、慢性胆囊炎[22]。只有在胆道清除和胆肠通过良好时才可以给予硫酸吗啡,否则在给药后将难以鉴别病理性的不完全胆道梗阻和由硫酸吗啡作用造成的梗阻。除既往过敏反应外硫酸吗啡的使用没有禁忌证。硫酸吗啡对Oddi括约肌功能不全的患者(如胆总管支架或者括约肌切除者)无效。与延迟显像类似,注射硫酸吗啡也有可能出现胆管的优先引流,进而造成假阳性表现[23]

5.急性胆囊炎的假阳性表现。尽管99Tcm-HIDA肝胆动态显像用于诊断急性胆囊炎的灵敏度(95%~98%)和特异性(90%)都很高,但仍有较少的假阴性和较常见的假阳性出现[15]。患者未按要求禁食是造成假阳性的原因之一,患者不能进食而经静脉输入营养液超过24 h是另一个原因。严重的伴发疾病是造成假阳性的一个重要原因[24,25],此时特异性降低至70%。患者肝细胞功能较差时会改变显像剂的药代动力学,减慢摄取和清除药物的速率,因而会有假阳性的表现。在这种情况下,胆囊的显影时间和胆肠通过时间延长,通常用于诊断的时长是不足以观察到的,往往需要进行24 h的延迟显像。

6.胆囊管征。胆囊管征不应该被错误地认为是胆囊显影[26],其是继发于远端胆囊管阻塞的胆囊管扩张。图像上表现为胆囊窝内侧局灶性的、比正常胆囊影像范围更小的显像剂浓聚。将其误认为胆囊会给患者接下来的治疗造成严重的影响。SPECT/CT可以辅助诊断(图3)[27]

图3
胆管征。A.临床怀疑急性胆囊炎,进行99Tcm-HIDA肝胆显像。图像显示胆囊正常位置内侧出现放射性核素局灶性浓聚,并一直保持不变;B同一患者采集10 min的SPECT/CT影像显示局灶性的放射性浓聚是结石阻塞远端的胆囊管显影
图3
胆管征。A.临床怀疑急性胆囊炎,进行99Tcm-HIDA肝胆显像。图像显示胆囊正常位置内侧出现放射性核素局灶性浓聚,并一直保持不变;B同一患者采集10 min的SPECT/CT影像显示局灶性的放射性浓聚是结石阻塞远端的胆囊管显影

放射性核素肝胆显像用于诊断或除外急性胆囊炎时,通常能看到急性或不完全性胆总管梗阻。二者的症状相似,而且大概有70%的此类患者在超声图像上并没有胆管的扩张[28]

7.边缘征。边缘征是指胆囊窝附近的肝脏组织摄取99Tcm-HIDA增强。25%~35%的急性胆囊炎患者会有此类影像表现,这对诊断有一定的帮助[29,30,31]。这种影像表现出现在胆囊炎组织病理学发展的后期,即胆囊出血、坏死和溃疡[29],并预示着发生坏疽和穿孔的概率增加[30]。尽管边缘征对诊断急性胆囊炎并不灵敏,但特异性高。边缘征是由于严重的胆囊炎性病变扩散至邻近肝组织,造成局部血流量增加,显像剂摄取因此而增强。在一些有边缘征表现的患者中,外科医师发现胆囊周围存在纤维炎性病变的附着,很难将胆囊从附近的肝脏组织中剥离。

8.无结石急性胆囊炎。急性胆囊炎患者中,有不到10%的患者是无结石的急性胆囊炎,其胆囊和胆囊管内没有结石的存在。这种情况多发生于患有多发创伤、严重烧伤、术后并发症、休克、脓毒症或其他严重疾病的患者。无结石的急性胆囊炎具有高发病率和死亡率,部分原因在于疾病表现不典型并会被原发疾病掩盖。

大多数无结石的急性胆囊炎的患者会有非结石原因的胆囊管梗阻。在一些患者中,梗阻是由胆囊管屈曲、纤维化、粘连、异常的血管、肿瘤或者肿大的淋巴结等原因造成。在多数的患者中,病因在于胆汁浓缩细胞碎片和局部水肿。这些患者大多可以通过肝胆核素显像来诊断。然而,大约1/4无结石的急性胆囊炎患者没有胆囊管的梗阻,而是继发于脓毒症、毒血症和缺血的胆囊壁炎性病变。由于胆囊管并没有阻塞,在99Tcm核素显像时胆囊可以显影,造成急性胆囊炎的假阴性表现。文献[27]中放射性核素肝胆显像诊断无结石胆囊炎的灵敏度各不相同,且患者的数量较少,大概范围为70%~80%,而诊断急性结石性胆囊炎的灵敏度达95%以上。

对于无结石性的急性胆囊炎患者,临床怀疑核素肝胆显像结果是假阴性,有时仍可明确诊断。例如边缘征存在,这将会提高阳性诊断的可信度。其他情况下使用Sincalide会有所帮助。无论急性或慢性胆囊炎,病理状态下胆囊的收缩功能均下降。胆囊收缩功能正常时可以排除急、慢性胆囊炎。然而,胆囊收缩功能降低,尚不足以区分急性和慢性胆囊炎。

尽管无结石的急性胆囊炎患者需要外科手术,但由于手术存在高风险,在没有明确诊断的情况下,外科医师通常不会轻易进行手术。在这些患者中,放射性核素标记的白细胞显像可以辅助诊断。111In标记白细胞的优势在于不会被肝胆系统清除[32]。可采集早期(4 h)图像,也可以根据需求采集24 h延迟影像。关于99Tcm标记的六甲基丙二基胺肟(HMPAO)白细胞显像的研究表明,尽管其通过肝胆系统清除较快,但是显像效果好[33]。图像的采集应该在肝胆系统开始清除显像剂之前的2 h内进行。

二、慢性胆囊疾病

慢性结石性胆囊炎的患者临床症状为反复发作的胆绞痛,通常经超声确诊。当发现胆石症时,患者通常会行胆囊切除。这些患者很少进行放射性核素肝胆显像。当临床怀疑腹痛可能不是由于胆囊内的结石造成时,会建议患者行肝胆显像来获得胆囊排胆分数(gallbladder ejection fraction, GBEF)。胆囊结石比较常见,但是有少于15%的胆囊结石患者20年后才出现胆绞痛[34]。GBEF正常时不太可能是慢性胆囊炎,此时临床会考虑无症状的胆石症且患者的腹痛症状是由其他原因造成的[35]。胆石症不是使用Sincalide的禁忌证。

大多数怀疑慢性无结石胆囊炎(chronic acalculous cholecystitis, CAGBD)患者采用可以获得GBEF的Sincalid肝胆显像。超声未发现结石、而最终组织病理学诊断为慢性胆囊炎的患者中,大约有5%~10%是无结石性的[34];近期腹腔镜的研究[36]发现此概率可能会更高,约为25%。

疑似CAGBD还可以称作胆囊管综合征、胆囊痉挛、胆囊活动障碍和功能性胆囊疾病。这些患者有反复的胆绞痛和较差的胆囊收缩功能,可通过手术治愈,胆囊的组织病理学表现为淋巴结细胞浸润和纤维化,与结石性胆囊炎的病理类似,只是没有结石存在。无症状的胆石症患者的胆囊没有炎性改变。

1.胆囊GBEF诊断价值的相关文献。早期的研究发表于20世纪70年代,使用口服胆囊收缩素或者脂餐来刺激胆囊收缩,发现很多CAGBD患者的胆囊收缩功能较差。然而,也有研究质疑是否可以将其作为独立的诊断标准[37,38]。这些研究使用的方法不同,在图像的解读上存在主观因素,而且胆囊收缩素经常以"弹丸"的方式注射(在下文予以讨论)。当99Tcm-HIDA问世之后,一些研究者发现这个问题可以通过定量地使用胆囊收缩素的肝胆核素显像加以解决[39]

最早的研究由Topper等[40]发表于1980年,发现胆囊GBEF对CAGBD的发生有预测作用,也可预示胆囊切除术对症状改善的效果。20世纪90年代早期,至少有22篇公开发表的文献有相似报道。然而这些报道除1篇外都是回顾性研究。

Fink-Bennett等[41]于1991年在J Nucl Med上发表了回顾性研究。该研究包括374例疑似CAGBD的患者,其中113例GBEF较低的患者接受了胆囊切除术,97%的患者症状减轻,94%的患者组织病理学证实是慢性胆囊炎。该研究中Sincalide的注射时间大于3 min、剂量为0.02 μg/kg ,并界定低于35%为GBEF异常;同时还对1组无症状的健康个体进行了研究,但是只有9例GBEF高于35%。研究者并未使用这些数据来确定参考值。然而,由于这篇文章的结果看起来很好,很多影像中心均采用其中的Sincalide注射规程和参考值。

这些回顾性研究的方法各不相同,使用的胆囊收缩素的形式不同、总剂量不同(0.01~0.04 μg/kg)、注射时长不同("弹丸"式、1~3 min、15 min、20 min、30~45min)、参考值不同[42]。这些研究均没有用各自的方法确定相应的参考值。但有6个回顾性研究并没有发现GBEF对患CAGBD有预测价值,也没有预测胆囊切除术的治疗效果。

唯一的前瞻和随机性研究是Yap等[43]发表于Gastroenterology杂志上的,与Fink-Bennett等[41]文章发表的时间相同。这篇前瞻性研究对低GBEF的疑似CAGBD患者进行了随机分组(手术组和非手术组),使用了不同的Sincalide注射方法,0.02 μg·kg-1·h-1注射时长超过45 min,于60 min时进行图像采集和计算。重要的是,该研究通过30个健康个体确定了参考值,即GBEF低于40%为异常。

在这个前瞻性随机研究中,92%(10/11)的患者在手术之后症状解除,病理证实为慢性胆囊炎。未手术组患者有持续疼痛,一些患者要求手术治疗,并在胆囊切除后症状消失。该研究被认为是很有意义的,主要的缺陷在于病例数较少,只有21例。

2.胆囊GBEF的参考值。胆囊收缩素是含33~58个氨基酸的多肽激素,端八肽是该激素有生理活性的形式。Sincalide是端八肽的类似物。辛卡利特针剂注射剂是唯一被FDA批准的市售利胆药,唯一的禁忌证是过敏反应(很少见)和妊娠。

使用Sincalide后的GBEF参考值与注射的时间和剂量相关。早在1985年,就有相关的报道。在1项对31名健康者进行的研究中,按0.015 μg/kg注射Sincalid 1~2 min后,得出的胆囊GBEF为7%~85%[44]。在另1个研究中,Sarva等[45]研究了2组不同的健康人群,1组Sicalide(0.02 μg/kg)的注射时长为1 min,另1组的注射时长为45 min,结果显示注射45 min组的GBEF(77%)高于注射1 min组(52%),且波动范围更窄(65%~96%和12%~92%)。然而这些并不是真正健康人,而是一些有症状的患者,接受肝胆动态显像后发现并不是胆道问题引发的疼痛。以上2个研究均表明,在健康个体中使用较短的注射时间会导致GBEF的可变性更大。

接下来对同一组健康受试者在不同日期采用不同注射方法进行了一系列试验。多数GBEF临床参考值是以0.01或0.02 μg/kg的剂量注射3 min得到的,由此得到的GBEF具有很大的可变性(0~100%)[46,47]。1/3的受试者出现假阳性的结果,即在注射3 min时出现了低GBEF,注射30或60 min时GBEF正常。在同一组受试者注射Sincalide 30~60 min,GBEF表现出较小的可变性,可以确定胆囊GBEF(分别为>30%和>40%)。

相同的研究[46,47]表明,注射3 min的Sincalide(0.37或0.74 kBq/kg)会造成50%健康受试者腹部绞痛或恶心,但是在注射30和60 min时并不出现疼痛。在一些受试者中,注射15 min也会引起腹部症状[48]

在20世纪60年代和70年代,有报道[49,50]显示"弹丸"式注射胆囊收缩素会造成胆囊管和胆囊颈的痉挛,进而导致胆囊收缩效果不佳。数据表明短时间注射Sincalide造成反应效果不佳和波动性大的原因在于胆囊对非生理性快速注射的Sincalide比较敏感[51]

一个经常性的错误认识是在注射Sincalide期间出现疼痛有助于诊断慢性胆囊炎,因为药物注射再现了患者的疼痛。尽管已经有研究证实这种观点是不正确的,但该错误认识仍持续存在[52]。Sincalide引起的疼痛与其使用剂量、注射速率有关,与原发或潜在疾病无关。较慢的注射是更符合生理过程的,模仿内源性的脂餐刺激后胆囊收缩素的分泌几乎不会造成恶心和腹部不适[51]

Kinevac、Bracco Diagnostics、Inc等经销商赞助了1项多中心研究[48],以期寻找最理想的Sincalide注射方法,并提供不设限的资助基金给核医学会胃肠道分会(现在演变成核医学与分子影像学会临床核医学分会)。Bracco并没有参与研究设计、结果分析或结论制定。这个研究直接比较了注射15、30、60 min Sincalide(0.02 μg/kg)的60名健康受试者,分布于4个不同的机构,每个机构15人。3种不同的注射时间是在2~3 d内进行的。研究的目的在于确定哪种注射方法会得到可变性最小的GBEF,并可以确定参考值。结果表明60 min注射的方法可变性最小、GBEF参考值范围最窄(图4),正常的最低值是38%,与Yap等[43]的前瞻研究相似(<40%),二者使用了类似的显像规程。

图4
多中心对Sincalide注射方法的对照试验。箱线图显示了3种不同注射时间的排胆分数(GBEF)的数值分布。注射时间60 min组有最高的GBEF及最小的变异性。"箱"代表了四分位数间距(第25至75百分位数,其中横线代表中位数,方格代表均数),"条"代表第5和第95百分位数,xs代表第1和第95百分位数,小短线代表最大和最小值(转载获授权[48])
图4
多中心对Sincalide注射方法的对照试验。箱线图显示了3种不同注射时间的排胆分数(GBEF)的数值分布。注射时间60 min组有最高的GBEF及最小的变异性。"箱"代表了四分位数间距(第25至75百分位数,其中横线代表中位数,方格代表均数),"条"代表第5和第95百分位数,xs代表第1和第95百分位数,小短线代表最大和最小值(转载获授权[48])

1个包含了胃肠道、外科和核医学的专家小组在Clin Nucl MedClin Gastroenterol Hepatol上发布了共识[53,54],认为Sincalide 60 min注射法应该作为标准,最好以0.02 μg/kg的剂量匀速泵入或者滴注超过60 min,并于这60 min之后进行采集和定量分析。一些胃肠道专家认为胆囊GBEF的应用价值研究证据不足[55]。专家也建议采用他们推荐的注射方法进行1项前瞻、随机、多中心的研究,来确定GBEF是否可以用来预测CAGBD及胆囊切除术后患者症状的改善情况[56]

参考值与通过大样本前瞻研究得出的GBEF预测CAGBD和手术效果的最佳截点值并不一定是相同的。然而,直到这个研究完成之前,必须使用已确定的参考值。使用标准的方法,GBEF低于38%时在读片时应谨慎。GBEF越低,诊断的可信度越高。

胆囊GBEF的研究应该在门诊患者中进行[57]。除了胆囊疾病外,其他急症住院患者也会有GBEF降低的可能。值得注意的是,很多患者在住院期间服用的药物会抑制胆囊的收缩[22]。这些药物包括阿片类药物、阿托品、苯二氮类、乙醇、奥曲肽、尼古丁、硝苯地平、哌仑西平、孕酮和茶碱。在需要持续用药的情况下,正常的GBEF可以排除疾病,不正常的GBEF应该随后在门诊复查。

吗啡的半衰期是4~6 h,并且可以抑制Sincalide刺激胆囊收缩。尽管如此,接受Sincalide肝胆显像时仍在使用吗啡的患者中,大概有50%胆囊收缩正常[58]。正常的胆囊GBEF可以排除急性胆囊炎或有症状的慢性胆囊疾病,但是GBEF的降低是没有诊断意义的[57]

3.难以获得的Sincalide。在2002年和过去的一年,由于存在生产问题,Kinevac(Sincalide针剂注射剂)并未在市面上销售[59]。这种情况下,在政府授权并监管下的药品机构自行生产Sincalide,并成功使用[60]。然而放药师对此提出质疑,因为这种多肽激素的质量控制比其他已经生产出来的放射性药物(如二巯基丁二酸和多聚白蛋白)要严格得多[61],其质量控制检测要求可能超过了这些药品机构的能力范围,比如,检测Sincalide的收缩功能需要豚鼠的胆囊,这些步骤在上述药品机构生产过程中可能被忽略。放药师认为使用这种方法生产出来的Sincalide将会增加诊断和医师处方的风险。

目前研究至少使用了3种口服利胆剂并确定了相应的参考值。包括全脂牛奶(300 ml)[62,63]、不含乳糖的EnsurePlus (237 ml)[64]和脂肪乳剂(大豆油乳剂;30 ml)[65]。摄入之后采集图像1 h。胆囊GBEF的最低参考值分别为51%,33%和20%。正常参考值取决于这一餐中的脂肪和蛋白质含量。

三、胆道梗阻

1.完全梗阻。完全胆道梗阻是手术急症。有2种类型——由肿瘤引起的和由胆石症引起的。由肿瘤(如胰腺癌)造成的梗阻通常表现为无痛性的高胆红素血症。解剖影像会发现扩张的胆管以及引起梗阻的肿瘤。

由胆石症引起的梗阻表现则不同,通常为急性剧烈的胆绞痛。梗阻造成胆管内压力增高、胆汁流量减少、胆管扩张。然而,通常在梗阻发生24~72 h后才能在解剖影像上看到扩张的胆管。因此当急性腹痛的患者在急诊行超声检查时,检查结果可能会是阴性的。对于这些患者,肝胆核素显像对诊断有很大的帮助,因为其能反映病理生理改变,会在梗阻后即刻发现异常。

急性胆道完全梗阻的经典核素图像表现为肝脏摄取和功能正常(血池清除快),但是因为胆道内的阻力高,没有胆汗的分泌,即使行24 h延迟显像,通常只显示持续存在的肝脏影像。对于低位胆囊梗阻,随着时间推移,显像剂会进入胆管,但是会延迟出现,而且肠道不见显影。如果患者肝功能正常,会在注射99Tcm-HIDA后的1 h内诊断出高位胆道梗阻,并可据此及时通知临床医师。

对于肝功能较差的患者,应进行延迟显像来鉴别胆道梗阻和原发肝功能不全。如果胆道梗阻是缓慢进展的,并继发肝功能不全,会给诊断造成一定的影响,因为两者的影像是有重叠的。然而这两者通常是可以鉴别的。肠道显影延迟并且没有胆管滞留提示肝功能不全而不是胆道梗阻。

如果患者既往有过胆道梗阻,即使接受过恰当的治疗,胆管通常会持续扩张。如果这些患者再次出现腹痛,持续扩张的胆管不足以诊断为再次梗阻。这时需要行肝胆核素显像来提供生理信息,确定胆道排泄是正常(未梗阻)亦或是延迟(梗阻)[15,66]

2.不完全性梗阻。不完全性梗阻的表现不同于完全梗阻。患者有反复发生的胆绞痛。肝功能检查结果正常,胆管无扩张。肝胆核素显像显示肝脏摄取正常,随即将胆汁分泌入胆管,充盈胆囊;然而,胆管的排泄会延迟,最常见的是肝总管和胆总管(取决于梗阻的位置)。胆肠通过正常时不能除外不完全性胆道梗阻,最有诊断意义的是胆道排泄延缓。

研究[66]表明在诊断不完全性胆道梗阻时,肝胆显像优于超声,99Tcm-HIDA核素显像的灵敏度为98%,而超声的灵敏度为78%,二者特异性相似,均为85%~86%。对于疑似胆道梗阻患者常进行MR胆胰管造影,该方法可以很好地显示扩张的胆管、大的结石和肿瘤,但是不适合探查引起梗阻的小结石。

在肝脏功能正常时,除了不完全性梗阻之外,其他原因也可引起胆管排泄延迟和胆肠通过时间延长。约20%的健康个体会因Oddi括约肌张力的增高,而出现60 min时的胆道滞留和胆肠通过时间延长[67]。功能性胆肠通过时间延长亦可见于50%胆道核素显像前已注射Sincalide来清空胆囊的患者[68]。胆囊收缩后松弛产生负压,会使胆汁优先通过胆囊管流入胆囊而不是通过胆总管流入肠道。胆肠通过时间延长也见于慢性胆囊炎的患者[13],其原因尚不明确,可能与反复出现的小结石造成的壶腹炎有关。胰腺炎也与胆肠通过时间延长相关。

这些功能性的胆道通过延迟可通过延迟显像或者注射Sincalide与胆道梗阻相鉴别。Sincalide在血液中的半衰期很短(约2.5 min),对此前因禁食超过24 h已经使用Sincalide的患者可以重复使用[69]。对于功能性原因造成胆肠通过时间延长的患者,可以注射Sincalide松弛Oddi括约肌促进胆肠通过。如果胆道清除效果依然不佳,则应考虑是否存在梗阻的可能。使用Sincalide刺激胆囊收缩应该采用前文所述的60 min注射法。胆石症不是使用Sincalide的禁忌证。

四、胆囊切除术后疼痛综合征

在行胆囊切除术的患者中,约10%~20%术后会出现胆囊切除术后疼痛综合征,即腹部反复出现疼痛等症状[70]。该症状的肝胆方面的原因在于持续存在或反复发作的结石、胆道狭窄、残余胆囊管和Oddi括约肌的阻塞。这可能是由于胆囊切除,术后胆道系统没有释放压力的途径,胆管内压力增高造成了疼痛。

1. Oddi括约肌功能障碍。Oddi括约肌功能障碍是一种临床认识尚不完备的病症,通常在胆囊切除术后出现,可持续数周、数月或数年,表现为反复发作的胆绞痛(Ⅰ期),或反复疼痛伴有肝酶升高或胆管扩张(Ⅱ期),或腹部疼痛伴肝酶升高和胆管扩张(Ⅲ期)[71]。病因是非结石、肿瘤和狭窄因素引起的Oddi括约肌水平的不完全性胆管阻塞;包括2种类型:狭窄型(不可恢复)和运动障碍型(可恢复)。在胆囊切除前很难诊断括约肌功能障碍[72]。一些患者会出现乳头区的炎性病变、肌肉肥厚、纤维化或者腺肌样改变,通常病理学表现是正常的。

所有胆道原因造成的胆囊术后疼痛综合征在肝胆核素显像上表现相似,即不完全性胆道梗阻的表现。图像的定性分析通常足以明确诊断[73]。肝胆核素显像影像表现为肝脏摄取和分泌正常,而胆道排泄较差,注射99Tcm-HIDA后1 h,胆总管仍可清晰显示。2 h延迟影像上,胆道未进一步排泄甚至比1 h时更为浓聚。

诊断括约肌功能障碍也可以用定量的方法[74,75]。目前发表的研究在感兴趣区的勾画和定量参数使用上各不相同。目前仍常规使用的、来自霍普金斯大学的检测方法是:首先注射Sincalide 0.02 μg/kg大于3 min,15 min后注射99Tcm-HIDA[75]。考虑到注射时间短会不利于胆囊的收缩,10年前将注射时间改为大于10 min。图像采集60 min。使用Sincalide的目的是为了增加胆汁流量,从而加大对部分功能障碍的括约肌的压力,类似于疑似泌尿系统梗阻时所使用的呋塞米利尿肾图。为了胆囊收缩而需要的长时间注射,在这中情况下并不适用,因为Sincalide会松弛Oddi括约肌,与增加括约肌压力的初衷背道而驰。究竟是注射3 min还是10 min并不重要,因为Sincalide在血液的半衰期为2.5 min。

基于图像分析计算可获得半定量评分,如:胆道最初排泌时间、胆总管排空百分比及最初胆肠通过时间。胆总管和肝的时间放射性曲线可以提供辅助信息[75]。如果总评分是负数,多考虑为非胆源性原因;如果总评分是正数,应该行内镜下逆行胰胆管造影术(endoscopic retrograde cholangiopancrea tography, ERCP)检查来排除结石、狭窄或肿瘤。如果未发现其中之一的原因,则考虑为Oddi括约肌功能障碍,通常会行括约肌切除术。

一些研究报道99Tcm肝胆动态显像用于诊断Oddi括约肌障碍的准确性低,研究的热情也因此逐渐退去。1项研究利用Oddi括约肌压力计测压法得到的括约肌压力为"金标准",对比了2种不同的定量分析方法(包括前文提到的那一种);结果显示,2种核素定量方法都不如测压法[76]。然而也有学者对该研究所得结论提出了反对意见,认为作者使用的检查规程与之前描述的不同——比如,注射Sincalide的时间为60 min而不是3或10 min。值得注意的是,测压法因经常发生很严重的不良反应(特别是胰腺炎),已很少使用。

患者的预后是比测压法更好的独立的"金标准",然而几乎没有发表的相关数据。随后的1项研究[77]比较了核素显像法和测压法,指出尽管核素显像灵敏度更低,但可以成功地预测93%括约肌切除术后患者的预后情况,而测压法只有57%。

如果临床怀疑括约肌功能障碍,很多医疗中心都会使用ERCP来排除结石、狭窄和肿瘤。一旦都被排除,会进行括约肌切除术。然而ERCP也有严重的不良反应。其他的治疗方法包括药物、肉毒杆菌(onabotulinumtoxinA)和支架,但是相关的数据很少,尚需进一步的研究。通过与临床医师沟通,笔者认为定量的肝胆显像对于不完全性胆道梗阻和Oddi括约肌功能障碍这2种疾病有重要价值。如果检查结果是阴性,就可以考虑为非胆源性病因;如果是阳性,则应该做进一步的胆道检查,如ERCP。

2.胆道闭锁。胆道闭锁表现为新生儿胆汁淤积性黄疸。其病因在于渐进性的炎性病变硬化闭塞了肝内及肝外胆管。早期诊断很重要,为了避免不可逆转的肝功能衰竭必须在出生60 d内明确诊断。治疗可采用姑息性的肝门肠吻合术(Kasai式),通常最终需要肝移植。主要的鉴别诊断是各种原因造成的新生儿肝炎。

患者行肝胆核素显像前的准备包括服用苯巴比妥来提高肝脏酶的活性和增加胆汁流量。在图像上,胆道闭锁表现为完全胆道梗阻,即持续的肝影,超过24 h仍无胆肠通过。该项检查的阴性预测值较高,接近100%;阳性预测值较低,且各个研究给出的结果不尽相同,平均在75%左右[78]。假阳性的结果出现于患有严重肝实质疾病的患者中,即多种病因造成的新生儿肝炎。

近期1个儿科治疗中心研究了20年内186例患儿的资料,结果显示如果患儿以5 mg·kg-1·d-1的剂量连续服用苯巴比妥5 d,当血清苯巴比妥水平大于15 μg/ml时进行肝胆核素显像,则检查结果的特异性很高,且几乎没有假阳性出现[79]

肝胆核素显像应该在注射99Tcm-HIDA 1 d内的不同时间点采集图像。减少采集次数可能会错过胆肠通过时段。推荐采集24 h的延迟显像。在任何时间出现肠道显影都是有诊断意义的。胆囊的充盈与肠道的显影一样重要。胆道闭锁表现为完全梗阻,胆管内阻力增高,抑制胆汁的分泌。SPECT/CT能为诊断提供一定的帮助[27,80]。诊断不明确的病例中,采集10 min的SPECT影像可以帮助明确诊断(图5)。

图5
检查目的为确认或除外胆道闭锁。A.注射99Tcm-HIDA 6 h后平面静态显像示模糊的胆囊充盈和胆肠通过;B. 10 min的SPECT/CT采集图像示胆囊具有放射性摄取,排除胆道闭锁
图5
检查目的为确认或除外胆道闭锁。A.注射99Tcm-HIDA 6 h后平面静态显像示模糊的胆囊充盈和胆肠通过;B. 10 min的SPECT/CT采集图像示胆囊具有放射性摄取,排除胆道闭锁
五、结论

近40年来,放射性肝胆显像已作为一种有价值的显像诊断方法广泛应用于临床。本文对该显像方法的最新适应证、检查方法及重要的药物干预方式作了介绍。

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关键词
主题词
放射性核素肝胆显像
肝胆动态显像
急性胆囊炎
慢性胆囊炎
慢性无结石性胆囊疾病
胆道运动功能障碍